Период менопаузы

Менопауза – это период в жизни женщины, когда яичники перестают вырабатывать гор­мо­ны и у неё прекращаются менструальные циклы. Средним возрастом воз­ник­но­ве­ния ме­но­пау­зы является 51 год, но это абсолютно нормально, если этот пе­риод нас­ту­па­ет немного раньше или позже, от 40 до 58 лет [1]. Чтобы можно было точ­но ска­зать, что жен­щи­на вошла в период менопаузы, со дня её последней менст­руа­ции дол­жно пройти 12 месяцев. Хотя, сам термин менопауза не совсем удач­ный, по­то­му что это не «пауза», это «завершение». Завершение одного жизненного цик­ла и на­ча­ло дру­го­го! В этот период происходят гормональные изменения, женский ор­га­низм на­чи­на­ет про­из­во­дить меньше эстрогена или прекращает его секрецию пол­нос­тью, и жен­щи­на ут­ра­чи­ва­ет способность забеременеть [2].

Эстроген играет очень важную роль в организме женщины, обеспечивая нормальное функ­цио­ни­ро­ва­ние мно­жест­ва органов, скелетной мускулатуры, нервной и костных сис­тем [3]. В част­нос­ти, со сни­же­ни­ем уровня эстрогена у женщин связывают потерю с воз­рас­том мы­шеч­ной силы [4], [5], [6], чем и объясняют частые падения престарелых жен­щин [7]. Дру­ги­ми не­га­тив­ны­ми последствиями менопаузы являются приливы, быст­рая уто­мляе­мость, на­ру­ше­ния сна, когнитивные нарушения, депрессия, по­вы­ше­ние рис­ка раз­ви­тия остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Часть этих воз­раст­ных из­ме­не­ний про­хо­дят в период постменопаузы, часть остается, но в этом нет ни­че­го страш­но­го, это со­вер­шен­но ес­тест­вен­ные процессы, которые не­обя­за­тель­но не­га­тив­но ска­зы­ва­ют­ся на здоровье, но являются хорошей причиной о нем за­ду­мать­ся!

Мы, конечно, не собираемся Вас убеждать в том, что лучше быть бедным и больным, чем бо­га­тым и здо­ро­вым. Никому не хочется стареть. Все хотят быть молодыми. Но жизнь бе­рет свое, и по­вер­нуть этот процесс вспять невозможно. А вот приспособиться к этим из­ме­не­ни­ям и мак­си­маль­но нивелировать их негативные последствия можно! Что для это­го нуж­но? Во-­пер­вых, надо понимать, что с Вами происходит, во-вторых, здраво оце­ни­вать свои воз­мож­нос­ти, в-третьих, делать то, что надо, а не то, что хо­чет­ся, и в-чет­вер­тых, следить за последними научными наработками и применять их на прак­ти­ке! По­это­му мы пред­ла­га­ем ознакомиться с данными научных исследований и офи­ци­аль­ны­ми ре­ко­мен­да­ция­ми жен­щи­нам в период менопаузы го­су­дарст­вен­ных ин­сти­ту­тов здра­во­ох­ра­не­ния раз­ви­тых стран.

Симптомы менопаузы и их лечение

Основные симптомы и негативные последствия менопаузы мы упомянули в вводной час­ти, но сле­ду­ет так же отметить возможные проблемы с интимной жизнью, связанные с умень­ше­ни­ем чувст­ви­тель­нос­ти влагалища и проблемами со смазкой. Последнее лег­ко ре­ша­ет­ся с по­мо­щью лубрикантов, а неспособность забеременеть дает воз­мож­ность за­ни­мать­ся сексом без использования контрацепции, конечно только в том слу­чае, ес­ли у жен­щи­ны есть постоянный половой партнер. Отчасти именно этим объяс­ня­ет­ся кор­ре­ля­ция луч­шей пе­ре­но­си­мос­ти менопаузы замужними женщинами [9]. Но да­же у та­ко­го не­при­ят­но­го пе­рио­да, как менопауза, есть свои плюсы, а именно пре­кра­ще­ние менст­руа­ции, ко­то­рая доставляет некоторым женщинам серьезный фи­зи­чес­кий дис­ком­форт [2].

Если так можно выразиться, то лечение менопаузы подразделяется на ме­ди­ка­мен­тоз­ное, дие­ти­чес­кое и лечебную физкультуру. Медикаментозное лечение, в ос­нов­ном, за­клю­ча­ет­ся в приеме гормональных препаратов, у чего могут быть свои по­боч­ные эф­фек­ты и по­то­му к вопросу заместительной гормональной терапии следует под­хо­дить с осо­бен­ной ос­то­рож­нос­тью, и прибегать к ней только в случаях крайней не­об­хо­ди­мос­ти [10]. Пра­виль­ное пи­та­ние позволяет избежать накопления излишней жи­ро­вой про­с­лой­ки, не­га­тив­но сказывающейся на гормональном фоне, самооценке, ин­тим­ной жиз­ни, фи­зи­чес­кой ак­тив­нос­ти, сердечно-сосудистой системе и в целом на са­мо­чувст­вии жен­щи­ны [11], [12]. При этом имей­те ввиду, что худеть с возрастом слож­нее и опас­нее, по­это­му луч­ше себя держать в форме смолоду [13].

Лечебная физкультура должна включать в себя силовые тренировки, стретчинг и аэроб­ные на­груз­ки [14]. Силовые тренировки помогают избежать саркопении [15], яв­ляю­щей­ся од­ной из ос­нов­ных причин смерти в развитых странах [16], кроме того си­ло­вые тре­ни­ров­ки по­мо­га­ют нор­ма­ли­зо­вать гормональный фон [17]. Хотя стоит от­ме­тить, что они да­ют боль­ший результат, если их применять вместе с ме­ди­ка­мен­тоз­ным ле­че­ни­ем гормональными препаратами [18], что говорит об их ог­ра­ни­чен­ном влия­нии на эн­до­крин­ную систему. Аэробные нагрузки улучшают чувст­ви­тель­ность кле­ток к ин­су­ли­ну [19], препятствуя развитию сахарного диабета и спо­собст­вуя ути­ли­за­ции жи­ра [20], а так же являются отличным способом для тре­ни­ров­ки серд­ца [21]. Стрет­чинг является способом разминки перед основными тре­ни­ров­ка­ми и по­мо­га­ет сох­ра­нить гибкость, предотвращая некоторые виды травм [22].

Медикаментозное лечение менопаузы

Менопауза, прежде всего, характеризуется угасанием функции яичников, об­ус­лав­ли­ваю­щих прекращение менструации и изменения гормонального фона [23]. Время нас­туп­ле­ния пе­рио­да менопаузы обусловлено расовыми, социальными и ин­ди­ви­ду­аль­ны­ми осо­бен­нос­тя­ми [9], например, у курящих женщин менопауза нас­ту­па­ет рань­ше [24], а ещё курящие девушки чаще кончают раком. Но, в любом слу­чае, ра­но или поздно, этот период наступает в жизни каждой женщины, и он ха­рак­те­ри­зу­ет­ся схо­жи­ми симп­то­ма­ми, но их проявление так же обусловлено ин­ди­ви­ду­аль­ны­ми осо­бен­нос­тя­ми, по­это­му ме­ди­ка­мен­тоз­ное лечение менопаузы раз­ли­ча­ет­ся в за­ви­си­мос­ти от то­го, что именно беспокоит женщину [9].

Тем не менее, поскольку основным физическим проявлением менопаузы является из­ме­не­ние гор­мо­наль­но­го фо­на, а именно прекращение выработки половых гормонов [25], то ме­ди­ка­мен­тоз­ным ле­че­ни­ем часто и становится заместительная гормональная те­ра­пия. Хо­тя сп­равед­ли­вос­ти ради стоит отметить, что так же могут использоваться и ан­ти­деп­рес­сан­ты или дру­гие препараты в зависимости от того, что именно беспокоит жен­щи­ну. Но об этом мы под­роб­нее поговорим ниже, когда будем разбирать рас­прост­ра­нен­ные симп­то­мы менопаузы. А сейчас давайте разберемся с пре­иму­щест­ва­ми и рис­ка­ми за­мес­ти­тель­ной гормональной терапии, поскольку наука од­но­знач­но го­во­рит о том, что у неё есть и то и другое!

Плюсы ГЗТ: улучшает внешний вид [26], [27]; поддерживает мышечную массу и си­ло­вые по­ка­за­те­ли мышц [28]; улучшает координацию движений и нейромышечную связь [29], [30]; под­дер­жи­ва­ет нев­рал­ги­чес­кие функции [31]; предотвращает развитие ате­ро­скле­ро­за и ос­тео­по­ро­за [32]; сни­жа­ет риск развития болезни Альцгеймера [33]; пред­от­вра­ща­ет по­те­рю кост­ной ткани [34]; защищает сердечную мышцу [35], [36]; ул­уч­ша­ет ка­чест­во жиз­ни [37], но только в том случае, если проявляются какие-то симп­то­мы ме­но­пау­зы, ко­то­рые ГЗТ помогает устранить [38]; помогает справиться с при­ли­ва­ми и дру­ги­ми ва­зо­мо­тор­ны­ми симптомами [39], а так же когнитивными на­ру­ше­ния­ми [40].

Минусы ГЗТ: увелчивает риск развития рака кожи [41], рака груди [42], [43] и другие ви­ды ра­ка [44], при этом, ГЗТ эстрогеном и прогестероном чаще стимулирует развитие ра­ко­вых за­бо­ле­ва­ний, чем ГЗТ толь­ко эст­ро­ге­ном [45], [46]; увеличивается риск раз­ви­тия ве­ноз­ных тром­бов [47], холецистита [48], слабоумия [49], недержания мочи [50] и мно­гих дру­гих за­бо­ле­ва­ний, при­чем, риск их развития увеличивается вместе с дли­тель­нос­тью за­мес­ти­тель­ной гормональной терапии, поэтому на сегодняшний день врачи рас­смат­ри­ва­ют ГЗТ, как крат­ко­вре­мен­ную меру в начальной фазе менопаузы, ли­бо при обост­ре­ни­ях, но не ре­ко­мен­ду­ют использовать ГЗТ в качестве длительной или пос­то­ян­ной ме­ры ле­че­ния [10].

Вазомоторные симптомы

Наиболее распространены и случаются у 75% женщин, длятся 1-2 года, хотя в редких слу­ча­ях мо­гут длить­ся и до 10 лет [9]. Приливы не только мешают в повседневной дея­тель­нос­ти, но так же час­то являются причиной нарушения режима сна [51]. Фи­зио­ло­ги­чес­кие ме­ха­низ­мы, об­ус­лав­ли­ваю­щие приливы, до конца не изучены. Ве­ро­ят­но, что ини­ции­ру­ет­ся дан­ный процесс в гипоталамусе, что провоцирует по­вы­ше­ние тем­пе­ра­ту­ры те­ла и скорости обмена веществ, провоцирующих, в свою оче­редь, по­то­от­де­ле­ние. И все это обусловлено не просто дефицитом эстрогена, а имен­но его вы­ве­де­ни­ем [9].

Нивелируют вазомоторные симптомы: приемом эстрогена по 0,3мг в день [52] или транс­дер­маль­ным эст­ра­дио­лом по 0,025мг в неделю [53]; бывает и так, что эстроген про­ти­во­по­ка­зан, в та­ком слу­чае можно принимать мед­рок­си­про­гес­те­рон по 20мг в день и ме­ге­строл аце­тат по 20мг 2 раза в день [54]; аль­тер­на­тив­ны­ми ле­карст­вен­ны­ми средст­ва­ми мо­гут быть пре­па­ра­ты типа клонидина [55], который продемонстрировал свою эф­фек­тив­ность в борь­бе с при­ли­ва­ми при прие­ме его в дозировках 0,1-0,2мг в день [56]; так же эф­фек­тив­ность про­де­монст­ри­ро­ва­ли се­лек­тив­ные ин­ги­би­то­ры об­рат­но­го зах­ва­та се­ро­то­ни­на, а именно пароксетин, который применяли по 12,5 и 25мг в день [57], при­чем эф­фек­ти­вен он был в обоих случаях, но лучшую пе­ре­но­си­мость пре­па­рат про­де­монст­ри­ро­вал в мень­ших до­зи­ров­ках. Кроме того, небольшим лечебным эф­фек­том об­ла­да­ет ви­та­мин Е [58], а так же отсутствие вредных привычек, в частности ку­ре­ния [59], и от­сутст­вие лиш­не­го ве­са [60].

Проблемы со сном

Некоторые лекарственные средства, помогающие бороться с приливами, могут стать при­чи­ной бес­сон­ни­цы [57], которая и так беспокоит около 40-50% женщин в зрелом воз­рас­те [61]. И осо­бен­но важно избавиться от бессонницы потому, что она усиливает все про­чие не­га­тив­ные эф­фек­ты [9]. Увеличение случаев бессонницы с возрастом свя­зы­ва­ют с гор­мо­наль­ны­ми изменениями, в частности, с дефицитом эстрогена [62] и спа­дом уров­ня про­гес­те­ро­на [63]. Именно поэтому ученые предполагают, что за­мес­ти­тель­ная те­ра­пия эст­ро­ге­ном может помочь решить проблему бессонницы не толь­ко по­средст­вом ни­ве­ли­ро­ва­ния приливов, но и напрямую влиять на качество сна [64], [65]. В свя­зи с чем, при по­яв­ле­ни­ях про­блем со сном, можно попробовать упот­реб­лять сое­вый про­те­ин или больше соевых продуктов, со­дер­жа­щих фи­то­эст­ро­ге­ны.

Урогенитальные расстройства

Урогенитальные расстройства проявляются в сухости влагалища, зуде, диспаурении и не­дер­жа­нии мо­чи [9]. С этими проблемами хорошо справляется заместительная те­ра­пия эст­ро­ге­ном, при­чем не толь­ко комплексная, но и локальная. Например, свою эф­фек­тив­ность про­де­монст­ри­ро­вал эстрогеновый крем, когда его применяют по 0.5гр 1-3 раз в не­де­лю [66]. Так же мож­но использовать вагинальные таблетки эстрадиола по 25мкг, ко­то­рые нуж­но при­ни­мать дважды в неделю. Но в случае применения локальной те­ра­пии эст­ро­ге­ном сле­ду­ет вни­ма­тель­но следить за вагинальным кровотечением и свое­вре­мен­но со­об­щать о нем ле­ча­ще­му врачу, чтобы последний мог его корректно оце­нить [9].

Сексуальная дисфункция

Физические изменения в период менопаузы и связанные с ним психологические труд­нос­ти час­то яв­ля­ют­ся причиной утери женщиной сексуального влечения [9]. За­мес­ти­тель­ная гор­мо­наль­ная терапия может помочь и в этом случае [67], но пер­во­сте­пен­ное зна­че­ние име­ет наличие здоровых постоянных интимных отношений с по­ни­маю­щим парт­не­ром. Во многом проблема именно пси­хо­ло­ги­чес­кая, поэтому с ней не­ред­ко по­мо­га­ют справиться антидепрессанты [9]. Но может помочь и ГЗТ .причем не толь­ко эст­ро­ге­ном, но и тес­то­сте­ро­ном [68]. В частности, проводилось исследования, в ко­то­ром жен­щи­ны при­ни­ма­ли 1,25мг в день ме­тил­тес­то­сте­ро­на и 0,625мг в день эст­ро­ге­на, что да­ва­ло си­нер­ги­чес­кий эффект и эти женщины проявляли больше ин­те­ре­са к сек­су, чем жен­щи­ны, принимавшие только эстроген [69]. Но следует иметь в ви­ду, что у сте­рои­дов есть по­боч­ные эффекты!

Остеопороз

Известно, что заболевания опорно-двигательного аппарата развиваются с возрастом, но осо­бен­но яр­ко в пе­ри­од менопаузы проявляется остеопороз, усилить который может не­пра­виль­ное пи­та­ние, образ жизни и курение. В частности, женщинам рекомендуется при­ни­мать 1000-1500мг каль­ция в день и 400-800МЕ витамина D в день [9]. Но, как пра­ви­ло, эф­фек­тив­но лечат остеопороз заместительной гормональной терапией [70]. Эф­фек­тив­ны­ми про­то­ко­ла­ми приема гормональных препаратов могут считаться: ва­ри­ант а) 0,625мг в день эстрогена и 2,5мг в день мед­ро­кси­про­гес­те­рон аце­та­та [47]; ва­ри­ант б) эстрадиол 0,25мг в день [71] или 0,3гр в день эстрогена и 1,5гр в день мед­ро­кси­про­гес­те­рон ацетата [72] с приемом витамина D и кальция. Другим эф­фек­тив­ным средст­вом мо­гут быть бисфосфонаты, в частности, алендронат 35-70мг в не­де­лю, ре­зи­дро­нат 35мг в не­де­лю и ибан­дро­нат 150мг в ме­сяц [73], [74].

Когнитивные функции

В период менопаузы часто наблюдаются проблемы с памятью [75], которые связывают с гор­мо­наль­ны­ми из­ме­не­ния­ми [76], в частности, такую точку зрения подтверждает бо­лее ши­ро­кая рас­прост­ра­нен­ность среди женщин болезни Альцгеймера [76], развитие ко­то­рой по­мо­га­ет за­мед­лить заместительная гормональная терапия эстрогеном [77]. Дру­ги­ми рас­прост­ра­нен­ны­ми среди женщин старшего возраста заболеваниями явvля­ют­ся ши­зо­фре­ния [78], об­сес­сив­но-­ком­пуль­сив­ное расстройство [79], а так же па­ни­чес­кие ата­ки [80] и би­по­ляр­ное расстройство [81]. Все эти заболевания об­ус­лов­ле­ны из­ме­не­ния­ми гормонального фона, поскольку эстроген влияет на сек­ре­цию се­ро­то­ни­на и нор­ад­ре­на­ли­на, что непосредственно связано с депрессией [82], [83].

Депрессия во время менопаузы

Около 20% женщин в период менопаузы страдают от депрессии, вероятность развития ко­то­рой уси­ли­ва­ют отсутствие работы, социальных контактов, отсутствие полового парт­не­ра, ку­ре­ние, низ­кая физическая активность, стрессы и другие социальные фак­то­ры [84], [85]. В пе­ри­од пост­ме­но­пау­зы депрессия встречается гораздо реже, что об­ус­лов­ле­но ста­би­ли­за­ци­ей гор­мо­наль­но­го фона [86], но во время менопаузы может по­тре­бо­вать­ся ле­че­ние. Од­ним из способов лечения является заместительная терапия эст­ро­ге­ном [87], [88], но го­раз­до безопаснее применять курсами по 4-6 недель ан­ти­деп­рес­сан­ты [89], тем более, что гормональная терапия эффективна только во вре­мя ме­но­пау­зы, а в пе­ри­од пост­ме­но­пау­зы её применение неоправданно [88]. Кроме то­го, ре­ко­мен­ду­ет­ся по­се­щать груп­пы психологической поддержки и обучающие круж­ки, ко­то­рые по­мо­гут луч­ше разо­брать­ся в собст­вен­ном сос­тоя­нии [9].

Тренажерный зал для женщин

Источники:

[1] ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11956

[2] ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0023140/

[3] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11101268

[4] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12065171/

[5] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8735711/

[6] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8382141/

[7] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11422111/

[8] ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072494/

[9] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4539866

[10] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC400714/

[11] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3818569/

[12] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2707514/

[13] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16339115

[14] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15456348/

[15] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17520024

[16] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10634272

[17] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/985395/

[18] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3899653/

[19] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10198307

[20] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19596184

[21] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2062750

[22] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3273886/

[23] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15166869/

[24] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7081945

[25] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17764380

[26] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12673136/

[27] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11473488/

[28] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10087242

[29] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8942834/

[30] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12535313/

[31] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181507/

[32] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8296203

[33] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11521118/

[34] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2982302/

[35] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1992690

[36] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8256794/

[37] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9872483

[38] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12642637

[39] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11379379

[40] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771113

[41] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6446050/

[42] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1826136

[43] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10213546/

[44] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11034959

[45] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12927427

[46] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10482483

[47] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12117397/

[48] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8272307

[49] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771112

[50] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11152919

[51] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/226735/

[52] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11384629

[53] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10472854

[54] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6775094

[55] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2170883

[56] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3826200

[57] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12783913

[58] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9469333

[59] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10981461

[60] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12576249/

[61] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15326420

[62] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2276126/

[63] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15457812

[64] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15457811/

[65] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621258/

[66] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8041532/

[67] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11937111/

[68] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3903822/

[69] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12798881/

[70] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11739424/

[71] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12941676/

[72] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12020302/

[73] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9875874/

[74] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10527181/

[75] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10960625/

[76] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9496988/

[77] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10697060/

[78] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12650680/

[79] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15468463/

[80] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15172089

[81] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17266987

[82] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14621331/

[83] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14563099/

[84] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10579597/

[85] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15276966/

[86] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14706945/

[87] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153162

[88] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14567767/

[89] ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16697413/